Бейодайм

Набор
Нет в наличии

Цена: 47 000 руб.

Клинико-фармакологическая группа
Противоопухолевый препарат. Моноклональные антитела

Форма выпуска, состав и упаковка

Набор:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (Перьета - компонент №1) в виде прозрачной или опалесцирующей жидкости бесцветного или слегка коричневатого цвета.

  1 мл 1 фл. (14 мл)
пертузумаб 30 мг 420 мг

Вспомогательные вещества: L-гистидин - 43.5 мг, уксусная кислота ледяная - 9.2 мг, сахароза - 575.1 мг, полисорбат 20 - 2.8 мг, вода д/и - до 14 мл.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий(Герцептин - компонент №2) от белого до светло-желтого цвета; восстановленный раствор - прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

  1 фл.
трастузумаб 440 мг

Вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорид - 9.9 мг, L-гистидин - 6.4 мг, α,α-трегалозы дигидрат - 400 мг, полисорбат 20 - 1.8 мг.

Бактериостатическая вода д/и (растворитель для препарата Герцептин - компонент №3) - прозрачная жидкость, бесцветная или со слабым желтоватым оттенком.
1 флакон с растворителем для препарата Герцептин содержит: бензиловый спирт - 229.9 мг, вода д/и - 20.9 мл.
Бактериостатическая вода д/и (20 мл) содержит 1.1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта.

Флаконы бесцветного стекла (3) (в т.ч. компонент №1 - 420 мг/14 мл, компонент №2 - 440 мг, компонент №3 - 20 мл) - поддоны картонные (1) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Пертузумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с отвечающим за димеризацию внеклеточным субдоменом II HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2 типа). Связывание пертузумаба с субдоменом II блокирует процесс лиганд-зависимой гетеродимеризации HER2 с другими белками семейства HER, включая EGFR (рецептор эпидермального фактора роста человека), HER3 (рецептора эпидермального фактора роста человека 3 типа) и HER4 (рецептора эпидермального фактора роста человека 4 типа). Таким образом, пертузумаб ингибирует лиганд-инициированную передачу внутриклеточных сигналов по двум основным сигнальным путям: путь митоген-активированной протеинкиназы (MAP) и путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Угнетение данных сигнальных путей способно привести к остановке роста клеток и апоптозу соответственно. Кроме того, пертузумаб способствует активации антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ).

Молекулярная масса пертузумаба составляет около 148 кДа, и ожидается, что, как и другие моноклональные антитела, пертузумаб практически не проходит через ГЭБ.

Пертузумаб в виде моноагента ингибирует пролиферацию клеток опухоли человека. Показано усиление противоопухолевой активности пертузумаба на моделях ксенотрансплантатов с гиперэкспрессией HER2 при его применении в комбинации с трастузумабом.

Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG1, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела p185 HER2 к HER2.

Прото-онкоген HER2 или с-егВ2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы (РМЖ) у 15-20% больных. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что в свою очередь вызывает постоянную активацию рецептора HER2.

Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли.

Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Иммуногенность

Пертузумаб

Приблизительно у 6.2% больных метастатическим раком молочной железы, получавших терапию трастузумабом в комбинации с доцетакселом, и у 2.8% больных, получавших трастузумаб в комбинации с доцетакселом и пертузумабом, были обнаружены анти-терапевтические антитела (АТА). Связь образования антител к пертузумабу с развитием анафилактической реакции/реакции гиперчувствительности не была достоверно установлена ни у одного из пациентов.

Трастузумаб

При неоадъювантной-адъювантной терапии раннего рака молочной железы у 8.1% пациентов, получавших препарат Герцептин в/в, появились антитела к трастузумабу (вне зависимости от наличия антител исходно). Нейтрализующие антитела к трастузумабу были выявлены после исходного уровня у 2 из 24 пациентов, получавших препарат Герцептин для в/в введения.

Клиническая значимость данных антител неизвестна. Однако, по-видимому, они не оказывают негативного воздействия на фармакокинетику, эффективность (определяемую по полному патологическому ответу) или безопасность препарата Герцептин для в/в введения, определяемую по частоте инфузионных реакций.

Сравнение частоты обнаружения антител к пертузумабу и трастузумабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным, поскольку результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология проведения анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания.

Фармакокинетика

Пертузумаб

Фармакокинетика пертузумаба изучалась после в/в введения в различных дозах (от 2 до 25 мг/кг) у пациентов с различными видами опухоли.

Всасывание

Пертузумаб вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались.

Распределение

После в/в введения объем распределения в периферической камере (Vp) составляет 2.46 л, а в центральной камере (Vc) составляет 3.11 л и приблизительно равен объему плазмы. Значения Vc и объема распределения пертузумаба при равновесном состоянии (Vss) свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме и внеклеточной жидкости.

Метаболизм

Метаболизм пертузумаба не изучался. Как и другие антитела, пертузумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Выведение

Клиренс пертузумаба составляет приблизительно 0.235 л/сут и не зависит от дозы и показания. Начальная концентрация альбумина и величина "тощей массы тела" (величина, характеризующая массу тела за вычетом массы жировой ткани) оказывают незначительное влияние на клиренс пертузумаба, при этом необходимость коррекции дозы пертузумаба в зависимости от начальной концентрации альбумина или массы тела отсутствует.

Т1/2 приблизительно равен 18 сут.

Трастузумаб

Фармакокинетика трастузумаба оценивалась на основании популяционного фармакокинетического анализа с использованием двухкамерной модели с параллельным линейным и нелинейным выведением из центральной камеры. Благодаря нелинейному выведению уменьшение концентрации препарата сопровождалось увеличением общего клиренса. Линейный клиренс составил 0.127 л/сут у пациентов с раком молочной железы (метастатический рак молочной железы (мРМЖ) и ранний рак молочной железы (рРМЖ)). Значения нелинейных параметров выведения по модели Михаэлиса-Ментен составили 8.81 мг/сут для максимальной скорости выведения и 8.92 мг/л для константы Михаэлиса-Ментен. Объем центральной камеры составил 2.62 л у пациентов с раком молочной железы. Рассчитанные с помощью популяционного анализа значения экспозиции препарата (5й-95й перцентили) и значения фармакокинетических параметров при клинически значимых концентрациях (Сmах и Сmin) у пациентов с раком молочной железы (РМЖ) при одобренных режимах дозирования приведены в таблице 1 и 2.

Таблица 1. Рассчитанные значения экспозиции в 1 цикле при в/в введении у пациентов с РМЖ (5й-95й перцентили)

Режим дозирования Тип опухоли n - число пациентов Сmin (мкг/мл) Сmах (мкг/мл) AUC (мкг×сут/мл)
8 мг/кг+6 мг/кг 1 раз в 3 недели мРМЖ/рРМЖ 1195 29.4 (5.8-59.5) 178 (117-291) 1373 (736-2245)
4 мг/кг+2 мг/кг 1 раз в неделю мРМЖ/рРМЖ 1195 37.7 (12.3-70.9) 88.3 (58-144) 1066 (586-1754)

Таблица 2. Рассчитанные значения популяционных фармакокинетических параметров в равновесном состоянии для режимов дозирования препарата Герцептин при в/в введении у пациентов с РМЖ (5й-95й перцентили)

Режим дозирования Тип опухоли n - число пациентов Сmin, ss(мкг/мл) Сmах, ss(мкг/мл) AUCss(мкг×сут/мл) Время до достижения равновесного состояния (недели) Диапазон значений общего клиренса в равновесном состоянии (л/сут)
8 мг/кг+6 мг/кг 1 раз в 3 недели мРМЖ/рРМЖ 1195 47.4 
(5-115)
179 
(107-309)
1794 (673- 3618) 12 0.173-0.283
4 мг/кг+2 мг/кг 1 раз в неделю мРМЖ/рРМЖ 1195 66.1 
(14.9-142)
109 
(51.0-209)
1765 (647-3578) 12 0.201-0.244

Время выведения трастузумаба из организма после в/в введения препарата Герцептин оценивалось с помощью популяционного фармакокинетического моделирования.

Через 7 мес после приема последней дозы как минимум у 95% пациентов концентрация трастузумаба в сыворотке крови достигает значения <1 мкг/мл (что соответствует приблизительно 3% от рассчитанной Сmin при равновесном состоянии или выведению 97% препарата).

Циркулирующий внеклеточный домен HER2-рецептора ("слущивающийся" с клетки антиген)

В сыворотке крови некоторых пациентов с РМЖ и гиперэкспрессией HER2 обнаружен циркулирующий внеклеточный домен HER2-рецептора ("слущивающийся" с клетки антиген). У 64% обследованных пациентов в исходных образцах сыворотки обнаружен "слущивающийся" с клетки антиген в концентрации, достигавшей 1880 нг/мл (медиана 11 нг/мл). Пациенты, имевшие высокий уровень концентрации "слущивающегося" с клетки антигена, вероятно, могли иметь более низкую Сmin. Однако у большинства пациентов с повышенным уровнем "слущивающегося" с клетки антигена при введении препарата еженедельно целевая концентрация трастузумаба в сыворотке достигалась к 6 неделе. Значимой связи между исходным уровнем "слущивающегося" с клетки антигена и клиническим ответом не наблюдалось.

 

Copyright MAXXmarketing Webdesigner GmbH