Джевтана (Кабазитаксел)

Латинское название: Jevtana®

Действующее вещество: Кабазитаксел (Cabazitaxel)

Форма выпуска, состав и упаковка

Концентрат для приготовления раствора для в/в инфузий в виде прозрачной маслянистой жидкости от желтого до коричневато-желтого цвета; растворитель - прозрачная бесцветная жидкость, практически без механических примесей.

1 мл 1 фл.
кабазитаксел (в форме ацетонового сольвата) 40 мг 60 мг
Вспомогательные вещества: полисорбат 80 DF RPR-2 (pH 3.5), азот, этанол безводный.

Растворитель: этанол 96%, вода д/и.

1.5 мл - флаконы стеклянные (1) в комплекте с растворителем (фл. 4.5 мл 1) - поддоны (1) - пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Алкалоид

Регистрационные №№:
концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 60 мг/1.5 мл: фл. 1 в компл. с растворителем - РК-ЛС-5-№ 019360, 14.11.12. присутствует на рынке РК.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, таксан. Механизм действия связан с разрушением микротубулярной сети в клетках. Кабазитаксел связывается с тубулином и способствует сбору тубулина в микротрубочки, одновременно препятствуя их разъединению. Это приводит к стабилизации микротрубочек, результатом которой является подавление митотической и интерфазной функций клеток.

Кабазитаксел, как показано, обладает широким спектром противоопухолевой активности в отношении прогрессирующих опухолей человека. Кабазитаксел активен в отношении опухолей, чувствительных к доцетакселу. Кроме того, кабазитаксел проявлял активность на моделях опухолей, не чувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

Фармакокинетика

Всасывание

После в/в введения кабазитаксела в дозе 25 мг/м2 через 1 ч Cmax плазме составляет 226 нг/мл [коэффициент вариации (КВ): 107%] при Тmax после часовой инфузии. Средняя AUC была 991 нг×ч/мл (КВ: 34%). Значительных отклонений в сторону дозовой пропорциональности при 10-30 мг/м2 не наблюдалось.

Распределение

Vss в стадии насыщения составил 4870 л (2640 л/м2 у больных со средней площадью поверхности тела 1.84 м2).

In vitro связывание кабазитаксела с белками человеческой плазмы составило 89-92% и было ненасыщаемым вплоть до 50 000 нг/мл, что превышает Cmax, наблюдавшуюся в клинических исследованиях. В сыворотке крови кабазитаксел связывается, главным образом, с альбумином (82%) и липопротеинами (87.9% - с ЛПВП, 69.8% - с ЛПНП и 55.8% - с ЛПОНП). Соотношение концентраций в крови и плазме in vitro находилось в пределах от 0.90 до 0.99, свидетельствуя о равномерном распределении препарата между кровью и плазмой.

Метаболизм

Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (>95%), преимущественно, изоферментом CYP3А4 (80-90%). Кабазитаксел является главным, циркулирующим в плазме человека соединением. В плазме обнаружено семь метаболитов (включая 3 активных метаболита, образовавшихся при О-деметилировании), при этом на основной метаболит приходится 5% экспозиции у больного. У человека с мочой и калом выводится около 20 метаболитов кабазитаксела.

In vitro, при клинически значимых концентрациях, потенциальная угроза ингибирования кабазитакселом возможна в случае одновременного применения лекарственных препаратов, являющихся субстратами, главным образом, изофермента CYP3А4. Несмотря на это, при дозе кабазитаксела 25 мг/м2 потенциальной угрозы ингибирования лекарственных препаратов, являющихся субстратами других изоферментов CYP (1А2, 2В6, 2С9, 2В8, 2С19, 2Е1 и 2D6) не существует, также не существует потенциального риска индукционного воздействия кабазитаксела на лекарственные препараты, являющиеся субстратами CYP1А, CYP2С9 и CYP3А.

Кабазитаксел не ингибирует главный путь биотрансформации варфарина in vitro в 7-гидроксиварфарин, опосредованный CYP2С9. Поэтому не ожидается фармакокинетического взаимодействия кабазитаксела с варфарином in vivo. Сильный ингибитор или индуктор CYP3А может оказать влияние на плазменную концентрацию кабазитаксела, т.к. кабазитаксел метаболизируется преимущественно при участии CYP3А. Преднизон и преднизолон, вводимые в дозе 10 мг/, не влияли на фармакокинетику кабазитаксела.

In vitro кабазитаксел не подавлял мультирезистентные протеины (МРП): МРП1 и МРП2 или транспортеры органических катионов (ОСТ1). Кабазитаксел подавлял транспорт Р-гликопротеина (PgP) (дигоксин, винбластин), протеинов резистентного рака молочной железы (BRCP) (метотрексат) и органических анион-транспортирующих полипептидов ОАТРВ3 (ССК8) при концентрациях не менее чем в 15 раз выше тех, которые наблюдались в клинических условиях, в то время как он препятствует транспортировке OATP1B1 (эстрадиол-17β-глюкуронид) только при концентрациях в 5 раз выше тех, которые наблюдались в клинических условиях. Таким образом, риск взаимодействия с субстратами МРП, OCT1, PgP, BCRP и OATP1B3 маловероятен in vivo при дозе 25 мг/м2. Риск взаимодействия с OATP1B1 транспортерами возможен, особенно во время инфузии продолжительностью (1 ч) и вплоть до 20 минут после окончания инфузии.

Выведение

После одночасовой в/в инфузии кабазитаксела в дозе 25 мг/м2 приблизительно 80% введенной дозы выводится из организма больных в течение 2 недель. Кабазитаксел выводится, преимущественно, с каловыми массами в форме многочисленных метаболитов (76% дозы), тогда как на выведение кабазитаксела и его метаболитов почками приходится менее 4% дозы (2.3% в неизмененном виде в моче).

Плазменный клиренс кабазитаксела высокий: 48.5 л/ч (26.4 л/ч/м2 у больных со средней площадью поверхности тела 1.84 м2), окончательный T1/2 длительный: 95 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика кабазитаксела не зависит от возраста пациентов.

Безопасность и эффективность препарата Джевтана® у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Исследований с участием пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Несмотря на это, ввиду того, что кабазитаксел подвергается интенсивному метаболизму в печени, можно ожидать повышенной экспозиции.

Кабазитаксел выводится почками в минимальном количестве (2.3% от дозы). Нарушение функции почек от легкой до средней степени не оказывало значительного влияния на фармакокинетику кабазитаксела.

Показания к применению препарата ДЖЕВТАНА®

— гормонорефрактерный метастатический рак предстательной железы - в комбинации с преднизоном или преднизолоном для лечения больных, предварительно получавших лечение по схеме, включавшей доцетаксел.

Режим дозирования

Препарата Джевтана® следует применять только в специализированных отделениях по применению цитотоксических препаратов, введение следует проводить исключительно под наблюдением врача, обладающего опытом проведения противоопухолевой химиотерапии. Необходимо, чтобы в наличии было оборудование и аппаратура для лечения серьезных реакций повышенной чувствительности, таких как артериальная гипотензия и бронхоспазм.

Премедикация

Рекомендованный режим премедикации следует проводить не позднее, чем за 30 мин до каждого введения Джевтаны с использованием следующих препаратов для в/в введения, чтобы уменьшить риск и тяжесть проявлений повышенной чувствительности:

— антигистаминное средство (5 мг дексхлорфенирамина или 25 мг дифенгидрамина, или эквивалентного средства);

— кортикостероидное средство (8 мг дексаметазона или эквивалентного средства);

— антагонист гистаминовых Н2-рецепторов (ранитидин или эквивалент).

Рекомендуется противорвотная профилактика: ее можно проводить перорально или в/в в зависимости от того, как потребуется.

На протяжении всего лечения необходимо обеспечить соответствующую гидратацию пациента, чтобы предотвратить осложнения, такие как почечная недостаточность.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая доза Джевтаны составляет 25 мг/м2 в виде одночасовой внутривенной инфузии, каждые 3 недели, в комбинации с 10 мг преднизона или преднизолона для приема внутрь ежедневно на протяжении всего лечения.

Коррекция дозы

Следует произвести изменения дозы при возникновении следующих нежелательных реакций (степени указаны соответственно Общим критериям терминологии для нежелательных реакций (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE 4.0).

Рекомендуемые изменения дозы при нежелательных реакциях у больных, получающих лечение кабазитакселом

Нежелательные реакции Изменение дозы
Пролонгированная нейтропения ≥3 степени (более 1 недели), несмотря на соответствующее лечение, включая Г-КСФ Отложить лечение до тех пор, пока число нейтрофилов не станет > 1500 клеток/мкл, затем снизить дозу Джевтаны с 25 мг/м2 до 20 мг/м2
Фебрильная нейтропения или нейтропеническая инфекция Отложить лечение до улучшения или разрешения нежелательной реакции и до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит 1500 клеток/мкл, затем снизить дозу Джевтаны с 25 мг/м2 до 20 мг/м2
Диарея ≥ 3 степени или персистирующая диарея, несмотря на соответствующее лечение, включая возмещение жидкости и электролитов Отложить лечение до улучшения или разрешения, а затем снизить дозу Джевтаны с 25 мг/м2 до 20 мг/м2
Периферическая невропатия ≥ 2 степени Отложить лечение до улучшения, а затем снизить дозу Джевтаны с 25 мг/м2 до 20 мг/м2
Лечение следует прекратить, если при дозе 20 мг/м2 у больного сохраняется какая-либо из этих реакций.

Джевтана® подвергается интенсивному метаболизму в печени. Данные о применении кабазитаксела у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. В качестве меры предосторожности не следует назначать кабазитаксел пациентам с нарушением функции печени (билирубин ≥ 1× ВГН или АЛТ и/или АСТ ≥ 1.5× ВГН).

Пациентам с легким нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Данные о пациентах с умеренно выраженным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) ограничены, данные о пациентах с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) или в конечной стадии болезни почек отсутствуют; лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью и под тщательным контролем.

Специальная коррекция дозы Джевтаны у пациентов пожилого возраста не рекомендуется.

Безопасность и эффективность Джевтаны у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Правила введения препарата

Препарат Джевтана® нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением рекомендованных.

Не использовать инфузионные емкости из ПВХ и инфузионные системы из полиуретана для приготовления и введения инфузионного раствора.

После первого разведения концентрата растворителем

Химическая и физическая стабильность в пользовании была доказана для срока в один час при температуре окружающей среды (от 15° до 30°С). С микробиологической точки зрения разведенная смесь концентрата и растворителя должна быть использована незамедлительно. При отсроченном использовании препарата, за срок и условия хранения отвечает пользователь (медицинский работник), и обычно он не должен превышать 24 ч при температуре от 2° до 8°С, если разведение не произведено в валидированных асептических условиях под контролем.

После заключительного разведения в инфузионной емкости (мешок, бутыль) химическая и физическая стабильность инфузионного раствора была доказана для 8 ч при температуре окружающей среды (включая 1 ч инфузионного времени) и для 48 ч в условиях охлаждения (включая 1 ч инфузионного времени).

С микробиологической точки зрения инфузионный раствор должен быть использован незамедлительно. При отсроченном использовании препарата, за срок и условия хранения отвечает пользователь (медицинский работник), и обычно он не должен превышать 24 ч при температуре от 2° до 8°С, если разведение не произведено в валидированных асептических условиях под контролем.

Специальные меры предосторожности при уничтожении и прочем обращении

Готовить и вводить препарат Джевтана® должен исключительно персонал, обученный обращению с цитотоксическими агентами. Беременные женщины из медицинского персонала не должны допускаться к обращению с эти препаратом. Как и в случае любого другого противоопухолевого средства, следует проявлять осторожность при обращении с препаратом Джевтана® во время приготовления растворов, принимая во внимание использование приспособлений по ограничению распространения препарата в окружающей среде, персональное защитное снаряжение (например, перчатки) и процедуры приготовления. Если Джевтана® на каком-либо из этапов обращения с ней вступает в контакт с кожей, следует незамедлительно и тщательно промыть кожу мылом и водой. Если препарат вступает в контакт со слизистыми оболочками, следует незамедлительно и тщательно промыть их водой.

Прежде чем добавлять к инфузионному раствору, следует обязательно разбавить концентрат для раствора для инфузии прилагаемым растворителем.

Приготовление раствора для инфузии проводится в 2 этапа в асептических условиях.

Этап №1. Начальное разведение концентрата для приготовления раствора для инфузии прилагаемым растворителем

— отложить флакон с концентратом препарата Джевтана® и прилагаемый к нему растворитель; раствор во флаконе концентрата должен быть прозрачным;

— извлечь все содержимое прилагаемого растворителя с помощью шприца, частично переворачивая флакон, и ввести его в соответствующий флакон концентрата препарата Джевтана®. Чтобы свести к минимуму возможное пенообразование при введении растворителя, направить иглу непосредственно к внутренней стенке флакона, содержащего раствор концентрата, и медленно ввести растворитель;

— удалить шприц и иглу и вручную осторожно перемешать с помощью повторных переворачиваний до тех пор, пока не получите прозрачный гомогенный раствор; это займет приблизительно 45 сек;

— оставить этот раствор постоять приблизительно 5 мин, затем убедиться, что раствор гомогенен и прозрачен. Считается нормальным, что по истечении этого времени пена сохраняется.

В полученной смеси концентрата и растворителя содержится 10 мг/мл кабазитаксела (не менее 6 мл извлекаемого объема). Данную смесь следует сразу же растворить, как указано в описании этапа № 2.

Этап № 2: Приготовление инфузионного раствора

— исходя из требуемой для пациента дозы, извлечь с помощью градуированного шприца соответствующий объем смеси концентрата и растворителя, содержащей 10 мг/мл препарата Джевтана®. Например, для дозы 45 мг Джевтаны потребуется 4.5 мг смеси концентрата и растворителя, приготовленной в процессе этапа № 1; для приготовления соответствующей дозы может потребоваться более одного флакона смеси концентрата и растворителя;

— ввиду того, что пена может сохраняться на стенках флакона этого раствора после приготовления, описанного в этапе №1, при извлечении желательно держать иглу шприца посередине;

— следует использовать емкости для инфузии, в состав которых не входит ПВХ, и добавить извлеченный объем либо в 5% раствор глюкозы, либо в 0.9% (9 мг/мл) раствор хлорида натрия для инфузии; концентрация инфузионного раствора должна быть между 0.1 мг/мл и 0.26 мг/мл;

— удалить шприц и перемешать содержимое инфузионного мешка или бутыли вручную с помощью покачивающих движений.

Раствор для инфузии препарата Джевтана® следует использовать незамедлительно. Несмотря на это, срок хранения в пользовании может быть дольше при условиях, указанных выше. Как и в случае со всеми препаратами для парентерального введения, полученный инфузионный раствор следует проверить визуально перед тем, как использовать. Ввиду того, что инфузионный раствор сверхнасыщенный, со временем он может кристаллизоваться. В таком случае применять раствор нельзя, его следует уничтожить.

При введении рекомендуется использовать фильтр для инфузионной системы с номинальным размером пор в 0.22 микрометра.

Любые неиспользованные продукты и отходы следует уничтожить надлежащим образом.

Побочное действие

Побочные реакции оценивались по частоте и тяжести проявлений. Тяжесть побочных реакций определялась согласно общей терминологии критериев побочных реакций.

При гормонорефрактерном раке предстательной железы наиболее часто (≥10%) наблюдались: анемия (97.3%), лейкопения (95.6%), нейтропения (93.6%), тромбоцитопения (47.4%) и диарея (46.6%).

Побочные эффекты, возникающие при применении препарата Джевтана® в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Очень часто (≥1/10): анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анорексия, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор, дисгевзия, усталость, астения, пирексия, кашель, одышка, алопеция, боль в спине, артралгия, гематурия.

Часто (≥1/100 - < 1/10): головная боль, головокружение, периферическая невропатия, периферическая сенсорная невропатия, парестезия, гипестезия, летаргия, ишиас, конъюнктивит, усиленное слезотечение, звон в ушах, вертиго, мерцательная аритмия, тахикардия, артериальная гипотензия, в т.ч. ортостатическая, артериальная гипертензия, приливы, гиперемия, тромбоз глубоких вен, боль в ротоглоточной области, пневмония, сухость во рту, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в верхнем отделе живота, вздутие живота, геморрой, ректальное кровотечение, боль в конечности, мышечные спазмы, миалгия, скелетно-мышечные боли грудной клетки, боль в боку, почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, гидронефроз, почечные колики, дизурия, поллакиурия, недержание мочи, обструкция уретры, задержка мочи, боль в тазу, грипп, инфекция, вызванная вирусом Varicella zoster, инфекция верхних дыхательных путей, кандидоз, инфекция мочевых путей, цистит, целлюлит, сепсис, септический шок, фебрильная нейтропения, повышенная чувствительность, обезвоживание, гипокалиемия, гипергликемия, тревожность, спутанность сознания, сухость кожи, эритема, отек, в т.ч. периферический, воспаление слизистой оболочки, боль, в т.ч. в грудной клетке, плохое самочувствие, озноб, снижение массы тела, повышение активности трансаминаз (в т.ч. АСТ).

Нейтропения и связанные с ней клинические проявления

Частота нейтропении степени ≥3 согласно лабораторным данным составляла 81.7%. Частота побочных реакций, клинической и фебрильной нейтропении составила 21.3% и 7.5% соответственно. Нейтропения была самой распространенной нежелательной реакцией, приводившей к отмене лекарственного препарата (2.4%).

К осложнениям нейтропении относились нейтропенические инфекции (0.5%), нейтропенический сепсис (0.8%) и септический шок (1.1%), который в некоторых случаях приводил к летальному исходу.

Применение Г-КСФ снижало частоту и тяжесть нейтропении.

Нарушения функции сердца и аритмии

Побочные реакции всех степеней тяжести в форме нарушений сердечной деятельности чаще встречались при использовании кабазитаксела: сердечные аритмии ≥ 3 степени (1.6%), мерцательная аритмия (1.1%), сердечная недостаточность (0.5%). Один больной из группы кабазитаксела скончался от сердечной недостаточности, летальная фибрилляция желудочков составила 0.3%, остановка сердца - 0.5%. По мнению исследователя, ни один из случаев не был связан с применением кабазитаксела.

Другие патологические изменения лабораторных показателей

Частота анемии степени ≥ 3, повышение активности АСТ, АЛТ и концентрации билирубина, подтвержденное лабораторными анализами, составило соответственно 10.6%, 0.7%, 0.9% и 0.6%.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте 65 лет и старше чаще, чем у лиц более молодого возраста отмечались усталость (40.4%), клиническая нейтропения (24.2%), астения (23.8%), пирексия (14.6%), головокружение (10%), инфекции мочевыводящего тракта (9.6%) и обезвоживание (6.7%); а также, на основании лабораторных анализов, нейтропения (86.3%), клиническая нейтропения (23.8%) и фебрильная нейтропения (8.3%).

Противопоказания к применению препарата ДЖЕВТАНА®

— число нейтрофилов меньше 1500/мкл;

— нарушение функции печени (билирубин ≥1×ВГН или АЛТ (или) АСТ ≥1.5×ВГН);

— одновременная вакцинация против желтой лихорадки;

— повышенная чувствительность к кабазитакселу или другие компонентам препарата, включая полисорбат 80.

Применение препарата ДЖЕВТАНА® при беременности и кормлении грудью

Препарат Джевтана® не предназначен для лечения женщин, в т.ч. беременных и кормящих.

Клинических данных о применении кабазитаксела у беременных женщин нет.

По данным доклинических исследований, кабазитаксел обладает репродуктивной токсичностью при токсичных для матери дозах, а также проникает через плацентарный барьер. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, кабазитаксел способен вызывать тератогенные эффекты у плода беременных женщин, находящихся под воздействием данного препарата.

Доклинические исследования показали, что кабазитаксел поражает репродуктивную систему без какого-либо функционального влияния. Тем не менее, учитывая фармакологическую активность таксанов, их генотоксический потенциал и воздействие нескольких соединений этого класса на фертильность в доклинических исследованиях, нельзя исключить его влияния на мужскую фертильность при использовании препарата кабазитаксел.

Вследствие возможного воздействия на мужские гаметы и возможной экспозиции через семенную жидкость, мужчинам, находящимся на лечении кабазитакселом, следует применять эффективную контрацепцию на протяжении всего лечения, и после последней дозы кабазитаксела им рекомендуется продолжать контрацепцию еще 6 месяцев. Также следует на протяжении всего лечения не допускать контакта женщины с эякулятом. Мужчинам, которым предстоит лечение кабазитакселом, рекомендуется прибегать к консервации спермы до лечения.

Применение при нарушениях функции печени

Исследований с участием больных с нарушением функции печени не проводилось. Несмотря на это, ввиду того, что кабазитаксел подвергается инсивному метаболизму в печени, можно ожидать повышенной экспозиции.

Применение при нарушениях функции почек

Пациентам с легким нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Данные о пациентах с умеренно выраженным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) ограничены, данные о пациентах с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) или в конечной стадии болезни почек отсутствуют; лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью и под тщательным контролем

Применение у пожилых пациентов

Специальная коррекция дозы Джевтаны у пациентов пожилого возраста не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) могут быть более подвержены развитию некоторых нежелательных реакций, включая нейтропению и фебрильную нейтропению.

Применение у детей

Безопасность и эффективность Джевтаны у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Особые указания

Реакции повышенной чувствительности

Перед тем как начать введение Джевтаны всем пациентам следует провести премедикацию.

Следует вести тщательное наблюдение за пациентами для выявления реакций повышенной чувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции повышенной чувствительности могут возникнуть уже в течение нескольких минут после начала инфузии Джевтаны, поэтому оборудование и аппаратура для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма должны быть наготове. Возможны тяжелые реакции, включая генерализованную сыпь (эритему), артериальную гипотензию и бронхоспазм. Тяжелые реакции повышенной чувствительности требуют незамедлительного прекращения введения Джевтаны и проведения соответствующей терапии. Лечение препаратом Джевтана® пациентов с реакцией повышенной чувствительности следует прекратить.

Угроза развития нейтропении

Пациентам, получающим препарат Джевтана®, можно профилактически назначать Г-КСФ, согласно руководящим принципам Американского клинического онкологического общества (ASCO) и/или действующим руководящим принципам медицинского учреждения, чтобы уменьшить риск осложнений нейтропении или лечить их (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения и нейтропеническая инфекция).

Первичная профилактика с помощью Г-КСФ возможна у пациентов с клиническими признаками высокого риска развития пролонгированной нейтропении (возраст старше 65 лет, плохое общее состояние, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении, предшествующее обширное облучение, дефицит массы тела или другие серьезные сопутствующие заболевания), которые предрасполагают к осложнениям пролонгированной нейтропении. Применение Г-КСФ ограничивает частоту и степень тяжести нейтропении.

Нейтропения является самой частой нежелательной реакцией на препарат Джевтана®. Во время первого цикла терапии важно еженедельно, впоследствии перед каждым лечебным циклом, контролировать полную картину крови с целью коррекции дозы препарата. Дозу следует уменьшить в случае фебрильной нейтропении или пролонгированной нейтропении, не поддающихся соответствующему лечению.

Возобновить лечение следует при восстановлении нейтрофилов до уровня ≥ 1500/мкл.

Угроза появления тошноты, рвоты, диареи и обезвоживания

Если у пациентов после введения кабазитаксела появится диарея, то можно назначать лечение обычными противодиарейными лекарственными средствами. Следует принять соответствующие меры для регидратации. Диарея может чаще возникать у больных, которые получили предварительное облучение на абдоминально-тазовую область. Обезвоживание чаще всего встречается у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Следует принять соответствующие меры по регидратации больных, контролю и коррекции уровня электролитов в крови, особенно калия. В случае диареи ≥ 3 степени может потребоваться снижение дозы или откладывание цикла лечения. Если у пациентов возникает тошнота или рвота, их можно лечить распространенными противорвотными средствами.

Периферическая невропатия

Отмечались случаи периферической невропатии, периферической сенсорной невропатии (например, парестезия, дизестезия) и периферическая моторная невропатия у пациентов, получавших кабазитаксел. Следует посоветовать пациентам, находящимся на лечении Джевтаной, что в случае появления симптомов невропатии (такие как боли, ощущение жжения, покалывания, онемения или слабость конечностей), им следует поставить об этом в известность своего лечащего врача прежде, чем продолжать лечение. Перед каждым введением препарата врач должен оценить наличие невропатии или ее ухудшение. Лечение следует отложить до улучшения состояния и исчезновения симптомов. Дозу Джевтаны следует снизить с 25 мг/м2 до 20 мг/м2 в случае персистирующей периферической невропатии 2 или более тяжелой степени.

Угроза почечной недостаточности

Заболевания почек были зарегистрированы в связи с развитием сепсиса, тяжелого обезвоживания вследствие диареи, рвоты и обструктивной уропатии. Наблюдалась почечная недостаточность, включая случаи с летальным исходом. Следует принять соответствующие меры для выявления причины и проводить интенсивное лечение при ее выяснении.

Следует обеспечить достаточную гидратацию на протяжении всего лечения кабазитакселом. Следует посоветовать больным, немедленно сообщать врачу обо всех значительных изменениях суточного объема мочи. Следует определить исходный уровень креатинина в сыворотке и контролировать его при каждом анализе картины крови и всякий раз, когда больной жалуется на изменение количества мочи. Лечение кабазитакселом следует прекратить в случае почечной недостаточности ≥ 3 степени по CTCAE 4.0.

Угроза сердечных аритмий

Были зарегистрированы сердечные аритмии, чаще всего тахикардия и мерцательная аритмия.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) могут быть более подвержены развитию некоторых нежелательных реакций, включая нейтропению и фебрильную нейтропению.

Пациенты с анемией

Рекомендуется проявлять осторожность у пациентов с уровнем гемоглобина < 10 г/дл и принять соответствующие меры согласно клиническим показаниям.

Лекарственное взаимодействие

Следует избегать одновременного введения вместе с сильными ингибиторами CYР3А4, т.к. они способны повышать плазменные концентрации кабазитаксела.

Следует избегать одновременного введения вместе с сильными индукторами CYР3А4, т.к. они могут привести к снижению плазменных концентраций кабазитаксела.

Вспомогательные вещества

Особую осторожность следует проявлять при назначении препарата лицам, страдающим алкоголизмом, т.к. в растворителе содержится 573.3 мг 96% этанола (15 об.%).

Этот факт также следует учитывать в группах высокого риска (больные с заболеванием печени или эпилепсией).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

На основании профиля безопасности кабазитаксел может в умеренной степени влиять на способность к управлению автотранспортом и рабочими механизмами, т.к. он может вызывать ощущение усталости и головокружение. Следует рекомендовать пациентам не управлять автомобилем и рабочими механизмами при их возникновении во время лечения кабазитакселом.

Передозировка

Симптомы: антидот препарата Джевтана® неизвестен. Ожидаемые осложнения передозировки будут заключаться в усилении нежелательных реакций, таких как подавление функции костного мозга и желудочно-кишечные нарушения.

Лечение: в случае передозировки больного нужно поместить в специализированное отделение, вести строгое наблюдение и назначить соответствующее симптоматическое лечение с включением Г-КСФ

Лекарственное взаимодействие

В исследованиях in vitro было показано, что кабазитаксел метаболизируется, главным образом, при участии CYP3А (80-90%) и подавляет CYP3А.

Ингибиторы CYP3А

Несмотря на то, что официальных исcледований по лекарственному взаимодействию кабазитаксела не проводилось, ожидается, что при одновременном введении с сильными ингибиторами CYP3А (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) концентрация кабазитаксела в крови повышается. Поэтому следует избегать одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3А. Необходимо проявлять осторожность при одновременном применении умеренных ингибиторов CYP3А.

Индукторы CYP3А

Одновременное введение кабазитаксела с сильными индукторами CYP3А (например, фенитоин, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал) может привести к снижению концентрации кабазитаксела. Следовательно, следует избегать одновременного введения с сильными индукторами CYP3А. Кроме того, одновременно не следует принимать зверобой.

OATP1B1

In vitro кабазитаксел подавлял транспортные протеины органических анион-транспортирующих полипептидов OATP1B1. Риск взаимодействия с субстратами OATP1B1 (например, статины, валзартан, репаглинид) возможен, особенно во время инфузии продолжительностью (1 ч) и вплоть до 20 минут после окончания инфузии.

Временной интервал длительностью 12 ч рекомендуется до инфузии, и как минимум, в течение 3 часов после окончания инфузии до введения субстратов OATP1B1.

Вакцинация

Введение живых или живых аттенуированных вакцин пациентам с иммуносупрессией после химиотерапии может вызвать развитие серьезных инфекционных заболеваний, редко с летальным исходом. Пациентам, получающим кабазитаксел, следует избегать прививок живой аттенуированной вакциной. Введение убитых или инактивированных вакцин возможно, но ответная реакция на такие вакцины может оказаться слабой.

Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре ниже 30°С. Не хранить в холодильнике. Срок годности - 2 года.

Флаконы с концентратом и растворителем следует использовать сразу же после их вскрытия. При отсроченном использовании препарата, за срок и условия хранения отвечает пользователь.

Copyright MAXXmarketing Webdesigner GmbH