Револейд

таблетки, 25 мг, №28

Цена: 63 000 руб.

таблетки, 50 мг, №28

Цена: 80 000 руб.

Состав

Действующее вещество:

Элтромбопаг оламина измельченный 31,9 мг и 63,8 мг (в пересчёте на элтромбопаг 25 мг и 50 мг соответственно).

Вспомогательные вещества:

Маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, повидон КЗО, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), магния стеарат, Опадрай® белый YS-1-7706-G (таблетки дозировкой 25 мг), Опадрай® коричневый 03В26716 (таблетки дозировкой 50 мг).

Описание

Таблетки дозировкой 25 мг

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На одной стороне таблетки выгравировано «GS NX3» и «25».

Таблетки дозировкой 50 мг

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета. На одной стороне таблетки выгравировано «GS UFU» и «50».

Фармакологическое действие

Механизм действия

Тромбопоэтин (ТРО) - это основной цитокин, который принимает участие в регуляции мегакариопоэза и выработке тромбоцитов; он является эндогенным лигандом для рецептора тромбопоэтина (TPO-R). Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора TPO-R и инициирует каскад передачи сигнала, подобно (но не идентично) эндогенному тромбопоэтину (ТРО), что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов из клеток- предшественников костного мозга.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследования у пациентов с иммунной (идиопатической) тромбоцитопенией (ИТП)

Эффективность и безопасность элтромбопага у ранее проходивших лечение взрослых пациентов с хронической ИТП оценивались в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы III - RAISE (TRA102537) и TRA100773B - и двух открытых исследованиях: REPEAT (TRA 108057) и EXTEND (TRA 105325). В целом, элтромбопаг получали 277 пациентов с ИТП в течение не менее 6 месяцев и 202 пациента в течение, как минимум, одного года.

Двойные слепые плацебо-контролируемые исследования

RAISE: 197 пациентов с ИТП были рандомизированы в соотношении 2:1 на группы элтромбопага (п=135) и плацебо (п= 62) с проведением стратификации по спленэктомии, применению лекарственных средств для лечения ИТП на момент включения в исследование и исходному уровню тромбоцитов. Доза элтромбопага корректировалась индивидуально в течение 6 месяцев лечения на основании количества тромбоцитов. Все пациенты начали лечение элтромбопагом в дозе 50 мг. Начиная с 29-го дня и до конца в группе элтромбопага получали препарат в поддерживающей дозе s 25 мг и 29-53% - получали дозу 75 мг.

Кроме того, пациенты могли снизить прием сопутствующих лекарственных средств для лечения ИТП и получить неотложную терапию в соответствии с локальными стандартами оказания медицинской помощи. Более половины всех пациентов в каждой группе лечения проходили 5 3-х предшествующих курсов лечения ИТП и 36% перенесли спленэктомию. Среднее количество тромбоцитов при включении в исследование составляло 16 000/мкл для обеих групп лечения. В группе элтромбопага количество тромбоцитов поддерживалось на уровне выше 50 000/мкл в течение всех контрольных визитов, начиная с 15-го дня лечения, в то время как в группе плацебо среднее количество тромбоцитов оставалось < 30 000/мкл на протяжении всего исследования.

Ответ количества тромбоцитов в диапазоне 50 ООО - 400 000/мкл без применения неотложной терапии был достигнут у значительно большего количества пациентов в группе элтромбопага в течение 6 месяцев лечения (у 54% пациентов, получавших элтромбопаг и у 13% пациентов, получавших плацебо, р < 0,001). Подобный ответ тромбоцитов сохранялся на протяжении всего исследования, при этом в конце 6- месячного периода лечения ответ наблюдался у 52% и 16% пациентов, соответственно.

На момент включения в исследование у более 70% пациентов с ИТП в каждой группе лечения отмечались кровотечения (степени 1-4 по классификации ВОЗ) и у более 20% регистрировалось клинически значимое кровотечение (степень 2-4 по классификации ВОЗ). Удельный вес пациентов с любым кровотечением (степень 1-4) и клинически значимым кровотечением (степень 2-4) в группе элтромбопага уменьшался на 50% по сравнению с начальной точкой исследования, начиная с 15 дня лечения и до конца 6- месячного периода терапии.

TRA100773В: Первичной конечной точкой исследования являлось определение удельного веса пациентов с ИТП, ответивших на лечение, что определялось как увеличение количества тромбоцитов с исходного < 30 000/мкл до £ 50 000/мкл к 43-му дню исследования. К таким лицам относили также пациентов, которые досрочно прекратили лечение в связи с достижением количества тромбоцитов > 200 000/мкл. Пациенты, которые прекратили лечение по любой другой причине, к ответившим на лечение не относились, независимо от количества тромбоцитов. 114 пациентов, ранее проходивших лечение ИТП, были рандомизированы в соотношении 2:1 на лечение элтромбопагом (п= 76) или плацебо (п=38).

В обоих исследованиях RAISE и TRA100773В ответ на лечение элтромбопагом по сравнению с плацебо был схожим, независимо от применения других лекарственных средств для лечения ИТП, статуса спленэктомии пациента и исходного уровня тромбоцитов при рандомизации (£ 15 000/мкл или >15 000/мкл).

В исследованиях RAISE и TRA100773В в подгруппе пациентов с ИТП с исходным уровнем тромбоцитов ^ 15 000/мкл целевое значение (> 50 000/мкл) среднего количества тромбоцитов не было достигнуто, хотя в обоих исследованиях у 43% пациентов,наблюдался ответ на лечение после 6 недель терапии. Кроме того, в исследовании RAISE у 42% пациентов с исходным уровнем тромбоцитов £ 15 000/мкл, получавших лечение элтромбопагом, в конце 6-месячного периода терапии наблюдался ответ на лечение. 42 из 60% пациентов, проходивших лечение элтромбопагом в исследовании RAISE, получали дозу 75 мг со дня 29 до окончания лечения.

Открытое исследование повторных доз (3 курса лечения по 6 недель, с перерывом в 4 недели между курсами) не выявило потерю ответа на лечение при эпизодическом применении элтромбопага в ходе нескольких курсов лечения.

Элтромбопаг применялся у 299 пациентов с ИТП в открытом расширенном клиническом исследовании. 126 из них получали элмтромбопаг в течение одного года, 48 - в течение 18 месяцев и 17 - в течение двух лет. Среднее исходное количество тромбоцитов до начала терапии элтромбопагом составляло 19 500/мкл. Через 12, 18 и 24 месяца лечения среднее количество тромбоцитов у пациентов в исследовании составляло 68 000/мкл, 75 000/мкл и 119 000/мкл, соответственно.

Эффективность и безопасность применения элтромбопага для лечения тромбоцитопении у пациентов с ВГС были оценены в двух рандомизированных двойных слепых плацебо- контролируемых исследованиях. В исследовании ENABLE 1 в качестве противовирусного лечения применялась комбинация пегинтерферона альфа-2а и рибавирина, в исследовании ENABLE 2 - комбинация пегинтерферона альфа-2Ь и рибавирина. Пациенты не получали противовирусные препараты прямого действия. Оба исследования включали пациентов с количеством тромбоцитов < 75 000/мкл, которые были стратифицированы по количеству тромбоцитов (< 50 000/мкл и £ 50 000/мкл до < 75 000/мкл), скринингу ДНК вируса (< 800 000 МЕ/мл и > 800 000 МЕ/мл) и генотипу вируса (генотип 2/3 и генотип 1/4/6).

Исходные характеристики заболевания были схожими в обоих исследованиях и соответствовали популяции с компенсированным цирротическим ВГС. У большинства пациентов были диагностирован генотип 1 ВГС (64%) и мостовидный фиброз/цирроз. 31% пациентов проходили предшествующее лечение ВГС, в основном, комбинацией , пегилированных интерференов с рибавирином. Среднее исходное количества тромбоцитов составило 59 500/мкл в обеих группах лечения: у 0,8%, 28% и 72% пациентов, включенных в исследование, количество тромбоцитов составило < 20 000/мкл, < 50 000/мкл и > 50 000/мкл, соответственно.

Исследования состояли из двух фаз - фаза, предшествующая противовирусному лечению, и фаза противовирусного лечения. В ходе первой фазы пациенты получали в открытом режиме элтромбопаг для увеличения количества тромбоцитов > 90 000/мкл в исследовании ENABLE 1 и s 100 000/мкл - в исследовании ENABLE 2. Среднее время достижения целевого количества тромбоцитов £ 90 000/мкл (ENABLE 1) или > 100 000/мкл (ENABLE 2) составило 2 недели.

Первичной конечной точкой эффективности для обоих исследований являлся устойчивый вирусологический ответ (SVR), который определялся как процент пациентов, у которых вирусная ДНК не будет определяться на 24-й неделе после завершения запланированного курса лечения.

В обоих исследованиях у пациентов с ВГС удельный вес пациентов группы элтромбопага, у которых был достигнут устойчивый вирусологический ответ (п= 2201, 21%), значительно превышал таковой для группы плацебо (п=65, 13%) (см. таблицу 3). Увеличение удельного веса пациентов, у которых был достигнут устойчивый вирусологический ответ (SVR), было схожим во всех стоатиФициройййных Подгруппах (исходное количество тромбоцитов (< 50 ООО по сравнению с >50 ООО), вирусная нагрузка (< 800 ООО МЕ/мл по сравнению с £ 800 000 МЕ/мл) и генотип (2/3 по сравнению с 1/4/6)).

 

Фармакокинетика

Данные зависимости концентрации элтромбопага в плазме крови от времени, полученные у 88 пациентов с ИТП в исследованиях TRA100773A и TRA100773В, были объединены с данными, полученными у 111 здоровых взрослых добровольцев в исследовании популяционной фармакокинетики.

Всасывание и биодоступность  Элтромбопаг всасывается с достигается концентрации через 2-6 часов после приема внутрь. Совместный прием элтромбопага с антацидами и прочими продуктами, содержащими поливалентные катионы (например, молочные продукты и минеральные добавки), значительно снижает экспозицию элтромбопага. Абсолютная биодоступность элтромбопага при приеме внутрь человеком не была установлена. На основании почечной экскреции препарата и анализе метаболитов, выводимых с калом, было показано, что всасывание связанных с препаратом продуктов после введения его однократной дозы 75 мг в виде раствора составило, по меньшей мере, 52%. Распределение

Элтромбопаг активно связывается с белками плазмы человека (>99,9%), преимущественно, с альбумином. Элтромбопаг является субстратом для BCRP, но не для Р-гликопротеина или ОАТР1В1.

Метаболизм

Элтромбопаг метаболизируется преимущественно посредством расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. В исследовании у человека с препаратом, меченным радиоактивным изотопом, было показано, что на долю элтромбопага приходится около 64% AUCo-co радиоактивного изотопа углерода в плазме. Также определялись второстепенные метаболиты, образующиеся путем глюкуронидации и окисления. Исследования in vitro показали, что CYP1A2 и CYP2C8 являются изоферментами, отвечающими за окислительный метаболизм элтромбопага, тогда как UGT1A1 и UGT1A3 - изоферментами, отвечающими за глюкуронизацию. В процессе расщепления могут принимать участие бактерии из нижних отделов желудочно- кишечного тракта.

Выведение

Всосавшийся элтромбопаг подвергается активному метаболизму. Преимущественным путем выведения элтромбопага является выделение с каловыми массами (59%); при этом 31% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Исходное вещество (элтромбопаг) в моче отсутствует. В неизмененном виде с калом выводится около 20% введенного препарата. Период полувыведения элтромбопага из плазмы составляет около 21-32 ч.

Фармакокинетические взаимодействия

В исследовании у человека с элтромбопагом, меченным радиоактивным изотопом, было показано, что глюкуронизация играет незначительную роль в метаболизме элтромбопага. Исследования микросом печени человека выявили, что UGT1A1 и UGT1A3 являются ферментами, отвечающими за глюкуронизацию элтромбопага. Элтромбопаг является ингибитором ряда UGT ферментов in vitro. Клинически значимых лекарственных взаимодействий, связанных с процессом глюкуронизации, не ожидается в связи с ограниченным вкладом отдельных UGT ферментов в процесс глюкуронизации.

Около 21% элтромбопага подвергается окислительному метаболизму. Исследования микросом печени человека выявили, что CYP1A2 и CYP2C8 являются ферментами, отвечающими за окислительный метаболизм элтромбопага. Элтромбопаг не является ингибитором или индуктором ферментов CYP на основании данных, полученных in vitro и in vivo.

Исследования in vitro демонстрируют, что элтромбопаг является ингибитором переносчиков ОАТР1В1 и BCR. Элтромбопаг увеличивал экспозицию субстрата ОАТР1В1 и BCRP розувастатина в исследовании лекарственного взаимодействия. В клинических исследованиях элтромбопага рекомендовалось снижение дозы статинов на 50 %. Элтромбопаг образует хелатные комплексы с поливалентными катионами, такими как железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк.

Особые группы пациентов:

Пациенты с нарушением сЬункиии почек

Фармакокинетика элтромбопага изучалась после назначения элтромбопага взрослым пациентам с нарушением функции почек. После введения однократной дозы элтромбопага 50 мг пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек площадь под фармакокинетической кривой (AUCo.*,) элтромбопага снижалась на 32% - 36%; пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек - на 60% по сравнению со здоровыми добровольцами. Наблюдалась значительная вариабельность и перекрытие показателей экспозиции у пациентов с нарушением функции почек и здоровых добровольцев. Концентрации несвязанного (активного) элтромбопага для данного лекарственного средства, обладающего высокой степенью связывания с белками плазмы не измерялись. Пациентам с нарушениями функции почек элтромбопаг следует назначать с осторожностью и проведением тщательного мониторинга, например, путем определения сывороточного креатинина и/или проведения анализа мочи. Эффективность и безопасность применения элтромбопага у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек, сопровождаемыми нарушениями функции печени, не установлены.

Паииенты с нарушением сЬункиии печени

Фармакокинетика элтромбопага изучалась после введения препарата взрослым пациентам с нарушением функции печени. После введения однократной дозы элтромбопага 50 мг пациентам с нарушениями функции печени площадь под фармакокинетической кривой (AUC0.oo) элтромбопага увеличивалась на 41% у пациентов с нарушениями легкой степени, на 80 - 93% - у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями по сравнению со здоровыми добровольцами. Наблюдалась значительная вариабельность и перекрытие показателей экспозиции у пациентов с нарушением функции печени и здоровых добровольцев. Концентрации несвязанного (активного) элтромбопага для данного лекарственного средства, обладающего высокой степенью связывания с белками плазмы, не измерялись.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику элтромбопага при повторном назначении препарата оценивалось посредством группового анализа фармакокинетики у 28 здоровых взрослых добровольцев и 714 пациентов с нарушениями функции печени (673 пациента с ВГС и 41 пациент с хроническим заболеванием печени другой этиологии). Из 714 пациентов у 642 были нарушения функции печени слабой степени, у 67 - нарушения умеренной степени и у 2 - нарушения тяжелой степени. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с легкими нарушениями функции печени плазменные показатели AUC{0.T) элтромбопага были выше приблизительно на 111 % (95% доверительный интервал: 45% - 283%), а у пациентов с умеренными нарушениями функции печени — приблизительно на 183 % (95% доверительный интервал: 90% - 459%) В связи с этим элтромбопаг не следует назначать пациентам с ИТП и нарушениями функции печени (балл по шкале Чайлд-Пью £ 5), за исключением случаев, когда ожидаемая польза перевешивает выявленный риск тромбоза воротной вены. У пациентов с ВГС лечение элтромбопагом начинают в дозе 25 мг один раз в сутки.

Раса

Влияние принадлежности к восточноазиатской расе на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых

На основании результатов фармакокинетического анализа у пациентов с ИТП восточно-азиатского происхождения (т.е. японцы, китайцы, жители Тайваня и корейцы) показатели AUC0.t элтромбопага примерно на 87% выше, чем у пациентов невосточно-азиатского происхождения (преимущественно европеоидов); при этом коррекция доз по массе тела не проводилась.

Влияние принадлежности к восточноазиатской расе (т.е. у китайцев, японцев, жителей Тайваня, корейцев и тайцев) на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВГС (145 - выходцы из Восточной Азии и 69 - выходцы из Южной Азии). На основании результатов фармакокинетического анализа показатели AUC0.t элтромбопага у пациентов восточноазиатского происхождения примерно на 55% выше, чем у пациентов других рас (преимущественно европеоидов).

Пол

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых лиц (14 женщин) и 88 пациентов с ИТП (57 женщин). На основании показателей популяционного фармакокинетического анализа плазменный показатель AUC0.t элтромбопага у пациенток с ИТП оказался примерно на 50% выше по сравнению с пациентами мужского пола; при этом коррекция по массе тела не проводилась.

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 635 пациентов с ВГС (260 женщин). По результатам оценки с помощью модели у женщин с вирусом гепатита С значения AUC(0.T) элтромбопага в плазме крови были на 41 % выше по сравнению с мужчинами.

Возраст

Влияние возраста на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 28 здоровых лиц, 673 пациентов с ВГС и 41 пациента с хроническим заболеванием печени другой этиологии в диапазоне от 19 до 74 лет. Отсутствуют данные по фармакокинетике элтромбопага у пациентов > 75 лет. По результатам оценки с помощью модели у пожилых пациентов (> 65 лет) значения AUC(0-T) элтромбопага в плазме крови были на 41 % выше по сравнению с более молодыми пациентами.

 

Показания к применению

Револейд показан для лечения взрослых пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), которым была проведена спленэктомия и у которых отмечается недостаточный ответ на другое лечение (например, кортикостероиды, иммуноглобулины). Револейд может быть рекомендован в качестве терапии второй линии у взрослых пациентов, которым спленэктомия не проводилась в связи с имеющимися противопоказания к хирургическому вмешательству.

Револейд показан для лечения тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС) в случае, когда степень тромбоцитопении является основным фактором, не позволяющим начать или ограничивающим возможность продолжения оптимальной терапии на основе интерферона (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакологические свойства»).

Противопоказания

Повышенная чувствительность  к элтромбопагу или любому из вспомогательных веществ.

Способ применения и дозы

Лечение элтромбопагом следует начинать и проводить только под контролем врача, имеющего опыт в лечении гематологических заболеваний или лечении хронического ВГС и его осложнений.

Режим дозирования

Режим дозирования препарата Револейд определяется индивидуально на основании количества тромбоцитов. Целью лечения элтромбопагом не должна являться нормализация количества тромбоцитов.

У большинства пациентов повышение количества тромбоцитов происходит через 1-2 недели лечения.

ИТП

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов > 50 000/мкл следует использовать минимальную эффективную дозу препарата. Коррекция дозы проводится на основании изменения количества тромбоцитов. Элтромбопаг не следует использовать для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов, как правило, происходило в течение 1-2 недель после начала лечения элтромбопагом и снижение - в течение 1-2 недель после отмены препарата. Рекомендованная начальная доза препарата Револейд составляет 50 мг один раз в сутки. У пациентов восточноазиатского происхождения лечение элтромбопагом следует начинать со сниженной дозы 25 мг один раз в сутки.

Мониторинг и коррекция дозы

После начала терапии дозу корректируют для достижения и поддержания количества тромбоцитов на уровне £ 50 000/мкл, необходимом для снижения риска кровотечений. Не следует превышать дозу 75 мг в сутки.

Во время терапии препаратом Револейд следует регулярно проверять гематологические показатели и показатели функции печени. Доза элтромбопага должна корректироваться в соответствии с Таблицей 6 в зависимости от количества тромбоцитов. Во время терапии элтромбопагом еженедельно необходимо проводить полный анализ крови (включая количество тромбоцитов и мазок крови) до тех пор, пока не будет достигнуто стабильное количество тромбоцитов £ 50 000/мкл, по крайней мере, в течение 4 недель.

Следует использовать наименьшую дозу, позволяющую поддерживать содержание тромбоцитов на необходимом с клинической точки зрения уровне.

Элтромбопаг может применяться совместно с другими лекарственными средствами для лечения ИТП. Во избежание чрезмерного увеличения количества тромбоцитов в ходе терапии элтромбопагом следует корректировать режим дозирования сопутствующих лекарственных средств для лечения ИТП в соответствии с клинической картиной.

После любой коррекции дозы следует ожидать ответа количества тромбоцитов в течение не менее двух недель, прежде чем рассматривать необходимость следующей коррекции дозы.

Стандартная коррекция дозы в сторону снижения или повышения должна составлять 25 мг в сутки. Однако у некоторых пациентов может потребоваться комбинация различных дозировок в разные дни.

Отмена препарата

Лечение препаратом Револейд следует прекратить, если содержание тромбоцитов не увеличивается до значения, достаточного для уменьшения риска клинически важных кровотечений, после 4 недель терапии элтромбопагом в дозе 75 мг в сутки.

Следует периодически проводить оценку клинического состояния пациентов. Вопрос о продолжении лечения должен решаться лечащим врачом индивидуально для каждого пациента. После прекращения лечения возможно возобновление тромбоцитопении. Тромбоиитопения. ассоциированная с хроническим ВГС

При назначении элтромбопага в сочетании с противовирусной терапией необходимо обратиться к полной инструкции по медицинскому применению совместно принимаемых препаратов и учесть данные безопасности и противопоказания.

В клинических исследованиях количество тромбоцитов, как правило, начинало увеличиваться в течение первой недели лечения элтромбопагом. Целью лечения элтромбопагом является достижение минимального уровня тромбоцитов, необходимого для начала противовирусной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями. Во время проведения противовирусной терапии целью лечения является поддержание количества тромбоцитов на уровне, позволяющем предотвратить риск геморрагически осложнений, которое обычно составляет около 50 ООО - 75 000/мкл. Следует избегать повышения количества тромбоцитов выше 75 000/мкл. Необходимо использовать минимальную эффективную дозу препарата. Коррекцию дозы проводят на основании изменения количества тромбоцитов.

Первоначальный режим дозирования

Начальная доза препарата Револейд составляет 25 мг один раз в сутки. Не требуется коррекции дозы для пациентов с ВГС восточноазиатского происхождения или пациентов с легкими нарушениями функции печени.

Мониторинг и подбор дозы

Дозу элтромбопага корректируют на 25 мг каждые две недели до достижения содержания тромбоцитов в крови, оптимального для начала противовирусной терапии. До начала противовирусной терапии следует еженедельно контролировать количество тромбоцитов. После начала противовирусной терапии количество тромбоцитов может снизиться, поэтому не следует сразу же проводить коррекцию дозы (см. таблицу 7).

Во время противовирусной терапии необходимо корректировать дозу элтромбопага таким образом, чтобы избежать снижения дозы пегилированного интерферона в связи с уменьшением количества тромбоцитов, которое может провоцировать риск кровотечений (см. таблицу 7). Количество тромбоцитов следует мониторировать еженедельно до достижения их стабильного уровня, как правило, 50 ООО - 75 ООО/ мкл.

В дальнейшем необходимо ежемесячно осуществлять мониторинг общего анализа крови, включая исследования количества тромбоцитов и мазок периферической крови. Если количество тромбоцитов превышает целевой уровень, суточную дозу необходимо снижать на 25 мг. Перед любым последующим изменением дозы необходимо контролировать количество тромбоцитов в течение двух недель.

Не следует превышать дозу 100 мг в сутки.

Если после двух недель терапи^ элтромбопагом1 в дозе 100 м! не достигнуто количество тромбоцитов, необходимое для начала противовирусной терапии, прием элтромбопага следует прекратить.

Следует прекратить применение элтромбопага в случае отмены противовирусной терапии, если нет оснований для дальнейшего его приема. Препарат также следует отменить в случае чрезмерного повышения количества тромбоцитов или при клинически значимых отклонениях функциональных проб печени.

Особые группы пациентов Нарушения функции почек

Коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек элтромбопаг следует применять с осторожностью и проводить тщательный мониторинг, например, контролировать уровень сывороточного креатинина и/или проводить анализ мочи.

Пациенты с нарушением функции печени

Элтромбопаг следует назначать пациентам с ИТП и нарушением функции печени (индекс > 5 по шкале Чайлд-Пью), только если ожидаемая польза перевешивает возможный риск тромбоза воротной вены (см. раздел «Меры предосторожности»).

Если использование элтромбопага у пациентов с ИТП, имеющих нарушение функции печени считается необходимым, рекомендуется начинать лечение элтромбопагом в дозе 25 мг один раз в сутки. Увеличивать дозу препарата Револейд пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии.

У пациентов с тромбоцитопенией, хроническим ВГС и нарушениями функции печени легкой степени (< 6 по шкале Чайлд-Пью) коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с тромбоцитопенией и хроническим ВГС следует начинать лечение препаратом Револейд в дозе 25 мг один раз в сутки. Увеличивать дозу элтромбопага у пациентов с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 2 недели после начала терапии.

Имеется повышенный риск развития побочных реакций, включая декомпенсацию функции печени и тромбоэмболические осложнения, при назначении элтромбопага пациентам с тромбоцитопенией и хроническим заболеванием печени на поздней стадии, либо в качестве средства профилактики перед инвазивными процедурами, либо пациентам с ВГС, находящимся на противовирусной терапии.

Пожилые пациенты

Имеются ограниченные данные по применению элтромбопага у пациентов с ИТП в возрасте 65 лет и старше. Опыт клинического применения элтромбопага у пациентов с ИТП в возрасте старше 85 лет отсутствует. В ходе клинических исследований элтромбопага не было отмечено клинически значимых различий безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами. В ходе клинического применения элтромбопага не было выявлено различий в ответе на лечение пожилых и более молодых пациентов, однако не исключена повышенная чувствительность к препарату у некоторых пожилых пациентов.

Имеются ограниченные данные по применению элтромбопага у пациентов с ВСГ в возрасте старше 75 лет. У таких пациентов препарат следует назначать с осторожностью. Выходцы из Восточной Азии

У пациентов восточноазиатского происхождения (например, китайцев, японцев, жителей Тайваня и корейцев) с ИТП рекомендуется назначать препарат в сниженной начальной дозе 25 мг один раз в сутки.

Пациентам восточноазиатского происхождения с тромбоцитопенией и хроническим ВГС следует начинать лечение элтромбопагом в дозе 25 мг один раз в сутки.

Следует продолжать мониторинг количества тромбоцитов у пациентов и проводить коррекцию дозы согласно стандартным критериям.

Пациентам восточноазиатского происхождения с ИТП или ВГС и нарушением функции печени элтромбопаг следует назначать в дозе 25 мг один раз в сутки.

Дети

Револейд не рекомендуется применять у детей и подростков младше 18 лет, поскольку не имеется достаточных данных о безопасности и эффективности.

Способ применения

Таблетки принимают внутрь. Препарат Револейд следует принимать, по меньшей мере, за четыре часа до или через четыре часа после приема антацидов, молочных продуктов (или других продуктов, содержащих кальций) или минеральных добавок, содержащих поливалентные катионы (например, железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк).

 

Побочное действие

Общая частота побочных реакций у пациентов с хронической ИТП, принимающих элтромбопаг, была оценена в ходе 3 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследований, и составила 82%

(367/446). В данной популяции средняя длительность приема элтромбопага составила 304 дня и 377 пациенто-лет.

Исследования ENABLE 1 (ТРИ 03922 N = 716) и ENABLE 2 (TPL108390 N = 805) были рандомизированными, двойными слепыми, плацебо-контролируемыми, многоцентровыми исследованиями для оценки эффективности и безопасности применения элтромбопага у пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, которым показана противовирусная терапия интерфероном и рибавирином.

В исследованиях пациентов с ВГС выборка для оценки безопасности состояла из всех рандомизированных пациентов, которые получали исследуемый препарат согласно двойному слепому методу в части 2 исследований ENABLE 1 (группа лечения элтромбопагом N = 449, плацебо N = 232) и ENABLE 2 (группа лечения элтромбопагом п = 506, плацебо п = 252). Пациентов анализировали в соответствии с получаемой терапией (общая выборка для оценки безопасности согласно двойному слепому методу, группа лечения элтромбопагом п = 955 и плацебо п = 484).

Самыми важными серьезными побочными реакциями, выявленными в исследованиях у пациентов с ИТП или ВГС, являются гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения.

Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдаемыми у не менее 10% пациентов) в исследованиях ИТП или ВГС являлись: головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, алопеция, зуд, миалгия, лихорадка, утомляемость, гриппоподобный синдром, астения, озноб и периферийный отек.

Нежелательные реакции, зарегистрированные в исследованиях ИТП (N=446) и ВГС

(N=955), перечислены в соответствии с анатомо-физиологической классификацией и частотой встречаемости, которая определялась следующим образом:

очень часто: >1:10;

часто: > 1:100 и < 1:10;

иногда: > 1:1000 и < 1:100;

редко: > 1:10000 и < 1:1000.

очень редко: <1:10000

частота не известна: частота не может быть оценена по имеющимся данным.

Резюме профиля безопасности

Побочные реакции, наблюдаемые у пациентов с ИПТ

Инфекции и инвазии: 

нечасто - фарингит, инфекции мочевых путей,  лабиальный герпес, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекции верхних дыхательных путей. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): нечасто - ректосигмоидный рак Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто - анемия, анизоцитоз, эозинофилия, гемолитическая анемия, лейкоцитоз,

миелоцитоз, тромбоцитопения, повышение уровня гемоглобина, увеличение количества

нейтрофилов, снижение уровня гемоглобина, наличие миелоцитов, увеличение

количества тромбоцитов, уменьшение количества лейкоцитов

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечасто - гиперчувствительность

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

нечасто - анорексия, гипокалиемия, снижение аппетита, повышение аппетита, подагра, гипокальциемия, повышение уровня мочевой кислоты в крови Психические расстройства: часто - бессонница

нечасто - нарушения сна, беспокойство, депрессия, апатия, изменения настроения, плач Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль часто - парестезия

нечасто - головокружение, нарушение вкусового восприятия, гипестезия, сонливость, мигрень, тремор, нарушение равновесия, дизестезия, гемипарез, мигрень с аурой, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение речи, токсическая нейропатия, головная боль сосудистого происхождения Нарушения со стороны органов зрения: часто - катаракта, сухость глаз

нечасто - затуманенное зрение, помутнение хрусталика, астигматизм, кортикальная катаракта, кровотечение конъюнктивы, боль в глазах, повышенная слезоточивость, кровоизлияния в сетчатку, пигментная эпителиопатия сетчатки, снижение остроты зрения, нарушения зрения, аномальная острота зрения, блефарит и сухой кератоконъюнктивит Нарушения со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - боль в ушах, головокружение Нарушения со стороны сердца:

нечасто - тахикардия, острый инфаркт миокарда, сердечно-сосудистые расстройства, цианоз, сердцебиение, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ Нарушения со стороны сосудов:

нечасто - тромбоз глубоких вен, гипертония, эмболия, приливы, поверхностный тромбофлебит, гиперемия, гематомы

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - носовые кровотечения, эмболия легочной артерии, инфаркт легкого, кашель, дискомфорт в носу, образование пузырей в ротоглотке, боль в ротоглотке, патология синусов, синдром апноэ во сне

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, диарея, запор, боли в эпигастрии

нечасто - дискомфорт в животе, вздутие живота, сухость во рту, диспепсия, рвота, боли в животе, кровоточивость десен, глоссодиния, геморрой, кровотечения изо рта, боль при пальпации живота, обесцвечивание кала, метеоризм, пищевые отравления, усиление перистальтики, кровавая рвота, дискомфорт в полости рта Нарушения со стороны печени и желчных путей:

повышение аланинаминотрансферазы*, повышение

аспартатаминотрансферазы*, повышения уровня билирубина в крови, гипербилирубинемия, нарушение функции печени нечасто - холестаз, поражение печени, гепатит

* Повышение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы может происходить одновременно, хотя и с меньшей частотой.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд, алопеция

нечасто - экхимозы, гипергидроз, общий зуд, крапивница, дерматозы, петехии, холодный пот, эритема, меланоз, ночная потливость, нарушение пигментации, изменение цвета кожи, шелушение кожи, отечность лица

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгия, мышечные спазмы, боли в костях нечасто - мышечная слабость, боли в конечностях, ощущение тяжести Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.

нечасто - почечная недостаточность, лейкоцитурия, волчаночный нефрит, никтурия,

протеинурия, повышение мочевины в крови, повышение креатинина в крови, увеличение соотношения белок / креатинин в моче

Осложнения общего характера и реакции в месте введения:

часто - усталость, периферические отеки

нечасто - боль в груди, чувство жара, боль, кровотечения при пункции сосудов, астения, чувство страха, неопределенное расстройство, воспаления ран, гриппоподобные заболевания, недомогание, воспаление слизистых оболочек, боль в груди несердечного происхождения, лихорадка, ощущение инородного тела Исследования:

нечасто - повышение альбумина в крови, повышение щелочной фосфатазы в крови, увеличение общего белка, увеличение веса, снижение альбумина в крови, повышение pH мочи

Травмы, отравления и осложнения процедур: нечасто - ушибы, солнечные ожоги

Copyright MAXXmarketing Webdesigner GmbH