Тафинлар

капсулы, 75 мг, №120

Цена: 290 000 руб.

Торговое наименование препарата:

Тафинлар®

Международное непатентованное наименование:

дабрафениб

Лекарственная форма

Капсулы

Состав

Каждая капсула содержит:

Действующее вещество: дабрафениба мезилат микронизированный (в пересчете на дабрафениб) -59,25/88,88 мг (50,00/75,00 мг);

вспомогательныевещества:целлюлоза микрокристаллическая - 118,50/177,70 мг, магния стеарат -1,80/2,70 мг, кремния диоксид коллоидный - 0,45/0,68 мг. Состав капсулы из гипромеллозы размер №2, Swedish Orange (Шведский оранжевый)/размер №1, Opaque Pink (Непрозрачный розовый): краситель железа оксид красный - 1,29/0,56%, титана диоксид - 0,53/1,78%, гипрмеллоза q.s. до ЮО/q.s. до 100 %; чернила S-1-17822/S-1-17823: шеллак 44,5/44,5%, краситель железа оксид черный 23,4/23,4 мг, прониленгликоль 2,0/2,0%, аммиак водный 1,0/1,0%, бутанол 16,64/2,24%, изоиропанол 12,48/26,88%.

ОПИСАНИЕ

Капсулы 50 мг

Твердые непрозрачные капсулы с корпусом и крышечкой темно-красного цвета: на крышечке капсулы черными чернилами нанесено «GS TEW». на корпусе капсулы — «50 mg». Содержимое капсул представляет собой порошок- от белого до почти белого цвета. Размер капсул № 2.

Капсулы, 75 мг

Твердые непрозрачные капсулы с корпусом и крышечкой темно-розового цвета: на крышечке капсулы черными чернилами нанесено «GS LНF» на корпусе капсулы —«75 mg». Содержимое капсул представляет собой порошок от белого до почти белого цвета. Размер капсул №1.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, протеинкиназы ингибитор.

Код АТХ: не определен.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Монотерапия

Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ; значения ICso для изоферментов BRAFV600E, BRAFV600K и BRAFV600D, составляют 0,65 нмоль, 0,5 нмоль и 1,84 нмоль соответственно.

Онкогенные мутации гена BRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAF с высокой частотой выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (около 50% случаев). Наиболее распространенные мутации гена, V600E, а также V600K, составляют 95% от всех мутаций гена BRAF у пациентов с различными злокачественными новообразованиями. В редких случаях обнаруживаются другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R. Дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF «дикого» типа, со значением ICso 5,0 нмоль и 3,2 нмоль соответственно. Дабрафениб ингибирует рост клеток меланомы, несущих мутацию гена BRAF V600, как in vitro, так и in vivo.

Мутации гена BRAF наблюдаются в 2% случаев немелкоклеточного рака легкого, и наиболее часто встречаются при аденокарциномах. Мутация BRAF V600E составляет примерно половину всех мутаций данного гена при немелкоклеточном раке легкого, кроме которой встречаются также другие мутации BRAF V600, например V600K, которая также приводит к конститутивной активации BRAF и является чувствительной к ингибиторам BRAF.

Комбинация с траметинибом

Траметиниб является высокоселективным обратимым аллостерическим ингибитором активации митоген-активируемых киназ 1 (МЕК1) и 2 (МЕК2), регулируемых внеклеточным сигналом. Белки МЕК являются компонентами сигнального пути ERK (киназы, регулируемой внеклеточным сигналом).

При комбинированном применении дабрафениб и траметиниб ингибируют две киназы в данном сигнальном пути, BRAF и МЕК. Применение этих препаратов в комбинации позволяет
достичь двойного ингибирования проведения пролиферативного сигнала. Комбинированное применение дабрафениба и траметиниба оказывает синергическое действие в клеточных линиях меланомы с мутацией BRAF in vitro и задерживает развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы, несущих мутацию BRAF V600.

Фармакодинамика

Дабрафениб подавляет нижележащий фармакодинамический маркер (фосфорилированную ERK) в клетках меланомы, несущих мутацию BRAF V600, как invitro, так и у животных. У пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600 дабрафениб подавляет активность фосфорилированной ERK-киназы по отношению к исходному уровню.

Фармакокинетика

Всасывание

Максимальная концентрация дабрафениба в плазме крови (Сmах) после приема внутрь достигается в среднем через 2 часа.
Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при приеме внутрь составляет 95%. Экспозиция дабрафениба (Сmax И площадь под фармакокинетической кривой «концентрация- время» (AUC)) увеличивается пропорционально дозе после однократного приема внутрь в диапазоне доз от 12 мг до
300 мг, однако при повторном приеме 2 раза в сутки увеличение экспозиции менее пропорционально дозе.

При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно за счет индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18 / день 1 составило 0,73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое Cmax, AUQo-t) и концентрация перед приемом дозы (Сt) составили 1478 нг/мл, 4341 нг х час/мл и 26 нг/мл соответственно.

При применении во время еды биодоступность дорафениба снижается (Сmax и AUC ) уменьшаются на 51 и 31% соответственно), всасывание замедляется по сравнению с приемом дабрафениба в капсулах натощак.

Распределение

Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99,7%). Кажущийся объем распределения составляет 70,3 л. Объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения микродозы составляет 46 л. Дабрафениб in vitro является субстратом Р-гликопротеина человека (Pgp) и BCRP1. Однако данные переносчики оказывают незначительное влияние на биодоступность и элиминацию при пероральном применении, поэтому риск лекарственных взаимодействий минимален.

Метаболизм

Первый этап метаболизма дабрафениба - образование гидроксидабрафениба, катализируемое изофсрментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента CYP3A4. Далее возможно неферментативное декарбоксилирование карбоксидабрафениба с образованием дезметилдабрафениба.

Карбоксидабрафениб выводится с желчью и мочой. Дезметилдабрафениб может также образовываться в кишечнике и реабсорбироваться. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный период полувыведения гидроксидабрафениба соответствует периоду полувыведения исходного соединения (10 часов), тогда как карбокси- и дезметил- метаболиты дабрафениба характеризуются более длительным периодом полувыведения (21-22 часа). После повторного приема препарата соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения составили 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба соответственно. Исходя из экспозиции, относительной эффективности и фармакокинетических свойств, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, имеют важное значение в реализации клинической эффективности дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, значительной роли не играет.

Выведение

Конечный период полувыведения дабрафениба после внутривенного введения микродозы составляет 2,6 часа. Конечный период полувыведения дабрафениба после приема внутрь составляет 8 часов (в связи с удлинением терминальной фазы). Клиренс из плазмы крови после внутривенного введения составляет 12 л/ч. При приеме 2 раза в сутки клиренс дабрафениба составляет 17,0 л/ч после однократного применения и 34,4 л/ч через 2 недели. Основным путем после перорального применения является выведение через кишечник (71% дозы, меченой радиоактивной меткой), почками выводится лишь 23% дозы, меченой радиоактивной меткой.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика дабрафениба была описана в клинических исследованиях у 65 пациентов с нарушением функции печени легкой степени (согласно классификации Национального института рака, NCI) с помощью популяционного анализа. У данных пациентов клиренс дабрафениба после приема внутрь незначительно отличался от клиренса дабрафениба у лиц с нормальной функцией печени (различия 4%). Кроме того, нарушение функции печени легкой степени не оказывало значимого влияния на концентрацию метаболитов дабрафениба в плазме крови. Нет данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. Дабрафениб следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика дабрафениба была описана в клинических исследованиях с помощью популяционного анализа у 233 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (СКФ (скорость клубочковой фильтрации) 60-89 мл/минх 1,73 м2) и 30 пациентов с нарушением функции почек средней степени (СКФ 30-59 мл/мин* 1,73 м2). У данных пациентов нарушение функции почек оказывало слабое и клинически незначимое влияние на клиренс дабрафениба после приема внутрь (<6% у пациентов обеих категорий). Нарушение функции почек слабой или средней степени не оказывало влияния на концентрацию гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба в плазме крови. Данные о применении дабрафениба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Применение дабрафениба у пациентов младше 18 лет не изучено (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст старше 75 лет является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба в плазме крови с 40% увеличением экспозиции по сравнениюс аналогичными показателями у пациентов моложе 75 лет.

Масса тела и пол

По данным популяционного фармакокинетического анализа, масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при применении внутрь; масса тела также влияет на объем распределения после приема внутрь и клиренс распределения. Данные фармакокинетические различия не расцениваются как клинически значимые.

Расовая принадлежность

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов азиатской и европеоидной расы не отмечено значимых различий фармакокинегики дабрафениба.

Комбинация с траметинибом

Многократное повторное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки одновременно с траметинибом в дозе 2 мг один раз в сутки приводило к увеличению Стах и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа рассчитано незначительное уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC на 12%.

Показания к применению

• Нерезектабельная или метастатическая меланома
Препарат Тафинлар® в монотерапии и в комбинации с траметинибом показан для лечения пациентов с нерезектабельной или метастической меланомои с мутацией гена BRAF V600.

• Распространенный немелкоклеточныи рак легкого
Препарат Тафинлар* в комбинации с траметинибом показан для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к дабрафенибу или другим компонентам, входящих в состав препарата.
  • Беременность и период грудного вскармливания.
  • Детский возраст до 18 лет.
  • Противопоказано применение у пациентов с меланомои или немелкоклеточным раком легкого с «диким» типом гена BRAF в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.

ФОРМА ВЫПУСКА

Капсулы, 50 мг, 75 мг.По 28, 120 капсул во флаконе непрозрачного белого полиэтилена высокой плотности с влагопоглотителем, закрытом полипропиленовой крышкой с устройством против вскрытия .ми, флакон снабжен защитной мембраной. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Срок годности

применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°С. 
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

По рецепту

Copyright MAXXmarketing Webdesigner GmbH