Тенофовир

Русское название

Тенофовир

Латинское название вещества Тенофовир

Tenofovirum (род. Tenofoviri)

Химическое название

({[(2R)-1-(6-Амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-ил]окси}метил)фосфоновая кислота (в виде дизопропил фумарата)

Брутто-формула

C9H14N5O4P

 Код CAS

147127-20-6

Характеристика вещества Тенофовир

Аналог нуклеозидмонофосфата.

Тенофовира дизопропил фумарат—кристаллический порошок от белого цвета до цвета «белой ночи» с растворимостью 13,4 мг/мл в дистиллированной воде при 25 °C.

Фармакология

Фармакологическое действие - противовирусное.

Фармакодинамика

Механизм действия

Тенофовира дизопроксила фумарат после всасывания преобразуется в активное вещество — тенофовир. Затем тенофовир превращается в активный метаболит — тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный T1/2 10 ч в активированных мононуклеарных клетках периферической крови и 50 ч в состоянии покоя. Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита В (ВГВ) путем конкуренции с природным субстратом дезоксирибонуклеотида за прямое связывание с активным участком фермента и обрыва цепи ДНК после встраивания в нее. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или продукцию молочной кислоты.

Активность против ВИЧ in vitro

Концентрация тенофовира, необходимая для 50% ингибирования (ЕС50 — 50% эффективная концентрация) лабораторного штамма ВИЧ-1/IIIB дикого типа, составляет 1–6 мкмоль/л в линии лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л — против первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в мононуклеарных клетках периферической крови. Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов А, С, D, Е, F, G и О, а также против ВИЧ/BaL в первичных моноцитах/макрофагах. Тенофовир также проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с ЕС50 4,9 мкмоль/л в клетках линии МТ-4.

Активность против ВГВ in vitro

Антивирусную активность тенофовира против ВГВ in vitro оценивали на клеточной линии HepG2 2.2.15. Значения ЕС50 для тенофовира находились в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а значения СС50 (50% цитотоксичная концентрация) превышали 100 мкмоль/л.

Резистентность ВИЧ

Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и заменой K65R в гене обратной транскриптазы были выделены in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, штаммы которых содержат мутацию K65R.

В клинических исследованиях у пациентов, получавших ранее антиретровирусную терапию, оценивали анти-ВИЧ-активность тенофовира против штаммов ВИЧ-1 с устойчивостью к нуклеозидным ингибиторам. Результаты показали, что пациенты, ВИЧ у которых экспрессировал 3 или более мутаций, связанных с аналогами тимидина, включающих замены M41L или L210W в обратной транскриптазе, продемонстрировали сниженный ответ на терапию.

Резистентность ВГВ

Не было обнаружено мутаций в полимеразе ВГВ, связанных с резистентностью к тенофовиру. В клеточных моделях варианты ВГВ-экспрессирующие замещения rtV173L, rtL180M и rtM204I/V, связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру, в 0,7–3,4 раза превышающую чувствительность вируса дикого типа.

Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещения rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 0,6–6,9 раза бóльшую, чем вирус дикого типа. Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещения rtА181V и rtN236T, связанные с устойчивостью к адефовиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 2,9–10 раз бóльшую, чем вирус дикого типа. Вирусы, содержащие замену rtА181Т, оставались чувствительными к тенофовиру, величины ЕС50 были в 1,5 раза больше, чем у вируса дикого типа.

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь ВИЧ-инфицированными пациентами тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и преобразуется в тенофовир. Прием многократных доз тенофовира дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированными пациентами приводило к средним (коэффициент вариации (CV), %) значениям для тенофовира CmaxAUC и Сmin 326 (36,6%) нг/мл, 3324 (41,2%) нг·ч/мл и 64,4 (39,4%) нг/мл соответственно. Cmax тенофовира наблюдаются в сыворотке крови в пределах 1 ч после приема натощак и в пределах 2 ч при его приеме с пищей. При приеме натощак биодоступность тенофовира составляла приблизительно 25%. Прием с богатой жирами пищей повышал биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось приблизительно на 40%, а Сmах — приблизительно на 14%. После первой дозы, полученной с богатой жирами пищей, медианное значение Сmах в сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл. Однако прием с низкокалорийной пищей не оказывал существенное влияние на фармакокинетику тенофовира.

Распределение. После в/в применения Css тенофовира оценивалась приблизительно в 800 мл/кг. После приема внутрь тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и эпителии кишечника в разных его участках (доклинические исследования). In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм. Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Более того, при концентрациях, существенно превышающих (примерно в 300 раз) те, что наблюдаются in vivo, тенофовир не ингибировал in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный какой-либо из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации (CYP3A4CYP2D6CYP2C9CYP2E1 или CYP1A1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации 100 мкмоль/л не оказывал влияния ни на одну из изоформ CYP450 за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось небольшое (6%), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1A1/2. На основании этой информации можно сделать вывод о малой вероятности возникновения клинически значимых взаимодействий между тенофовиром и ЛС, метаболизм которых опосредован CYP450.

Выведение. Тенофовир выводится главным образом почками, как путем фильтрации, так и активной канальцевой транспортной системой, при этом после в/в введения приблизительно 70–80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс оценивался приблизительно в 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин). Почечный клиренс оценивался приблизительно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает СКФ. Это указывает на то, что канальцевая секреция играет важную роль в выведении тенофовира. После приема внутрь окончательный T1/2 тенофовира составляет от 12 до 18 ч.

Исследованиями было установлено, что активная канальцевая транспортная система секреции включает поглощение тенофовира проксимальными клетками канальцев посредством органических анионных транспортеров человека (hOAT) 1 и 3 и выведение его в мочу с помощью белка-маркера мультилекарственной резистентности 4 (MRP 4).

Линейность. Фармакокинетические параметры тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не изменялись при повторном введении при любом уровне доз.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Фармакокинетика тенофовира у пожилых пациентов (старше 65 лет) не изучалась.

Пол. Ограниченные данные у женщин указывают на отсутствие значительного влияния пола на фармакокинетику тенофовира.

Раса. Не проводились специальные исследования фармакокинетики у различных этнических групп.

Дети

ВИЧ-1. Фармакокинетические параметры тенофовира в равновесном состоянии оценивали у 8 детей (от 12 до 18 лет) с массой тела >35 кг, инфицированных ВИЧ-1. Средние (±SD) значения Сmах и AUCτ составляли (0,38±0,13) мкг/мл и (3,39±1,22) мкг·ч/мл соответственно. Экспозиция тенофовира, которая была достигнута у подростков, получавших суточные дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарат внутрь, была подобна экспозициям, которые были достигнуты у взрослых при той же суточной дозе.

Хронический гепатит В. Равновесная экспозиция тенофовира у детей (от 12 до 18 лет), инфицированных вирусом гепатита В, которые получали перорально тенофовир в суточной дозе 300 мг (в виде тенофовира дизопроксила фумарата), была подобна экспозициям, достигаемым у взрослых, которые получали ту же дозу в режиме 1 раз в сутки.

У детей младше 12 лет и детей с нарушением функции почек исследования фармакокинетики тенофовира не проводились.

Нарушение функции почек. Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения разовой дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата 40 взрослым пациентам, не имеющим инфекции ВИЧ и ВГВ с нарушением функции почек различной степени, которое определялось по исходному значению клиренса креатинина (функция почек не нарушена, если Cl креатинина >80 мл/мин, легкое нарушение — Cl креатинина составляет 50–79 мл/мин, умеренное нарушение — Cl креатинина 30–49 мл/мин и тяжелое нарушение — Cl креатинина 10–29 мл/мин). По сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек, средняя (CV, %) экспозиция тенофовира увеличилась с 2185 нг·ч/мл (12%) у лиц с Cl креатинина >80 мл/мин до 3064 (30%), 6009 (42%) и 15985 (45%) нг·ч/мл соответственно у пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням Cmin у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <10 мл/мин), которым был необходим гемодиализ, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивались в течение 48 ч, достигая среднего значения Сmах 1032 нг/мл и AUC0–48 — 42857 нг·ч/мл.

Рекомендуется, чтобы интервал между приемами тенофовира был изменен у взрослых пациентов с Cl креатинина <50 мл/мин или у пациентов, уже имеющих терминальную стадию почечной недостаточности и нуждающихся в диализе. Фармакокинетика тенофовира у пациентов без гемодиализа с Cl креатинина <10 мл/мин и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, контроль состояния которых осуществляется путем перитонеального или других форм диализа, не исследовалась. Исследования фармакокинетики тенофовира у детей с почечной недостаточностью не проводились. Данные по рекомендациям в отношении дозирования отсутствуют.

Нарушение функции печени. Разовую дозу 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата получали пациенты, не инфицированные ВИЧ и ВГВ, с нарушением функции печени различной степени, определяемым по шкале Чайлд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (CV, %) значения Сmах и AUC0–∞ тенофовира составляли 223 нг/мл (34,8%) и 2050 нг·ч/мл (50,8%) у лиц без нарушения функции печени, 289 нг/мл (46%) и 2310 нг·ч/мл (43,5%) у лиц с умеренным нарушением функции печени и 305 нг/мл (24,8%) и 2740 нг·ч/мл (44%) у лиц с тяжелым нарушением функции печени соответственно.

Внутриклеточная фармакокинетика. Было обнаружено, что в неделящихся мононуклеарных клетках периферической крови человека T1/2 тенофовира дифосфата составляет примерно 50 ч, тогда как в мононуклеарных клетках периферической крови, стимулированных фитогемагглютинином, — примерно 10 ч.

Copyright MAXXmarketing Webdesigner GmbH